Formé à la Castilla, Reguilon a effectué ses débuts professionnels au Real Madrid où il n’a pas réussi à se faire une place dans le XI titulaire. D’abord prêté 1 an au FC Séville, il rejoint ensuite Tottenham Hotspur qui était en concurrence avec Manchester United pour son recrutement. Avec le club londonien, l’Espagnol ne fait pas forcément l’unanimité et il se voit être prêté à l’Atletico Madrid pour la saison 2022-2023. En août 2023, Manchester United revient à la charge pour compenser les blessures de Tyrell Malacia et Luke Shaw. Il est finalement transféré sous forme de prêt le 01 septembre 2023. Après une belle première apparition lors de la défaite 1-3 face à Brighton le 16 septembre, Sergio Reguilon n’effectue que 12 apparitions avec Manchester United lors de la première moitié de cette saison 2023-2024. Finalement, le 04 janvier 2024, le club décide de rompre le prêt et Sergio Reguilon retourne donc à Tottenham Hotspur.