C’est à l’âge de 15 ans que Wilf McGuinness est arrivé dans les équipes de jeunes de Manchester United. Il débutera en équipe première en 1955 lors d’une victoire 3-2 contre Wolverhampton, quelques jours avant son 18e anniversaire. McGuinness ne faisait pas partie des joueurs les plus talentueux comme l’ont été d’autres Busby Babes avant lui (Byrne, Colman, Edwards,…) mais sa volonté et son instinct de leader ont fait de lui un joueur à part sur le terrain.

En 1957, McGuinness est sacré champion d’Angleterre, jouant 13 matchs de championnat lors de cette saison. En février 1958, il évite de justesse le terrible drame de Munich. Pourtant membre de l’équipe première, il ne sera pas du voyage pour le match à Belgrade en raison d’une blessure. Il perdra plusieurs de ses grands amis qui décèderont lors du retour dans le crash d’avion à Munich. 

En 1958-1959, les progrès sont notables et il joue pas moins de 40 matchs au cours de la saison. Cependant, en décembre 1959, sa carrière de footballeur va être stoppée net alors qu’il n’a que 22 ans. Lors d’un match avec l’équipe réserve contre Stoke City, il voit sa jambre se briser en deux après un contact violent avec l’un des Potters. Plus jamais il ne retrouvera le chemin des terrains depuis cet évènement. Quelques années plus tard, il se lancera dans une carrière d’entraîneur en remplaçant Jimmy Murphy à la tête de l’équipe réserve, puis deviendra l’entraineur principal de l’équipe première.