Prometteur et performant avec le PSV, Van Nistelrooy faisait partie des priorités d’Alex Ferguson lors du mercato de l’été 2000. Cependant, une blessure aux ligaments du genou annulera son transfert qui aura lieu 1 an plus tard, le 1er juillet 2001 pour 19M£.

Son arrivée se transforme en un succès immédiat. En effet, lors de sa première saison, les buts s’enchaînent comme des petits pains et l’attaquant néerlandais se montre sans pitié et clinique face au but. Il terminera la campagne 2001-2002 avec 36 buts en 49 rencontres, devenant l’attaquant le plus prolifique de l’histoire depuis Denis Law et ses 39 buts en 1964-1965. Au terme de cette première de haut vol, il est également élu joueur de la saison PFA.

En 2002-2003, Van Nistelrooy forge un peu plus sa réputation de tueur face au but et pousse la barre encore plus haut en inscrivant plus de 44 buts en 52 matchs. Il termine de cette manière à deux petits buts du record de Denis Law et ses 46 buts en 1963-1964. Sa saison est également ponctuée par un titre de Premier League, le seul qu’il soulèvera avec les Red Devils. 

En 2003, il réalise l’exploit de marquer lors de 10 matchs consécutifs en Premier League, un record échelonné sur 2 saisons (battu par Jamie Vardy en 2015). En 2004-2005, il subit quelques blessures et termine la saison avec un bilan tout de même honorable de 16 buts en 27 apparitions. 

Arrive ensuite 2005-2006 qui est sa dernière avec le club. Une dernière rythmée par des conflits en interne avec Ronaldo, Saha ou même Alex Ferguson qui n’hésite pas à le mettre sur le banc en fin de saison. Une situation que Van Nistelrooy n’avait pas apprécié et qui le poussera à demander son bon de sortie. C’est de cette manière que le 28 juillet 2006, il est transféré au Real Madrid pour un peu plus de 10M£.

Le Néerlandais était doté d’une efficacité comme rarement vu et avait fait donc les beaux jours d’Old Trafford qui vibrait à chacun de ses buts sous les ”Ruuuuud” chantés par le public. Il est le second attaquant le plus prolifique de l’histoire de Manchester United avec son ratio buts/matchs de 0,685, dont seul Tommy Taylor est devant lui avec un total de 0,686. 

PREMIER LEAGUE (1) : 2003

FA CUP (1) : 2004

LEAGUE CUP (1) : 2006

COMMUNITY SHIELD (1) : 2003