Après quelques essais effectué avec Alex Ferguson, Guillermo Varela a signé le 7 juin 2013 depuis Penarol.

Il a dû attendre 2015 avant de pouvoir effectuer ses débuts, profitant de nombreuses blessures dans l’effectif de Louis Van Gaal. Ses prestations restaient mitigées et l’Uruguayen avait encore besoin de temps pour être suffisament prêt à s’imposer avec les Red Devils. Il est alors prêté du côté de Frankfurt où le séjour est un échec, entre une grave blessure survenue très tôt dans la saison et des problèmes avec le club suite à des tatouages réalisés.

En août 2017, son parcours mancunien prenait fin lorsqu’il retourne dans son pays au club de Penarol, là où il s’était révélé aux yeux du grand public.